自拍偷拍 telegram 【指南与共鸣】SLCO1B1和ApoE基因多态性检测与他汀类药物临床期哄大众共鸣

著述开头：中华历练医学杂志自拍偷拍 telegram， 2023，46(7) : 672-680.

作家：中国中西医结合学会历练医学专科委员  会浙江省免疫学会临床免疫会诊专科委员会  浙江省药理学会调治药物监测筹办专科委员会

选录

他汀类药物行为心血管疾病防治的主要药物，其有用性和毒性反映常存在个体互异，可能发生不同严重进程的他汀类药物关连肌病，常导致他汀类药物遵守性较差以致停药，进而导致心血做事件及逝世率的升高。他汀类药物关连的基因多态性是导致个体反映互异的紧迫原因，其中溶质载体有机阴离子转运卵白眷属成员1B1（SLCO1B1）和载脂卵白E（ApoE）基因多态性影响他汀类药物的安全性及有用性。SLCO1B1和ApoE基因多态性可通过实时荧光PCR、芯片杂交、测序、Sanger测序等不同形状进行检测。用药前检测SLCO1B1及ApoE基因多态性，将有助于终了他汀类药物的精确用药，提高调脂疗效，减少或幸免药物不良反映的发生。中国中西医结合学会历练医学专科委员会、浙江省免疫学会临床免疫会诊专科委员会及浙江省药理学会调治药物监测筹办专科委员会组织大众对他汀类药物关连基因多态性检测与临床期骗进行了筹办，并对一些瑕疵问题给出了共鸣性不雅点，酿成10条提倡，以期为临床安全、合理使用他汀类药物提供携带。

他汀类药物行为现在临床期骗最为平庸的调脂药，主要用于原发性高胆固醇血症及搀和型高脂血症［1］。他汀类药物通过竞争性约束羟甲基戊二酰辅酶A（3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A，HMG-CoA）规复酶，从而约束细胞内胆固醇的合成，缩短血液中总胆固醇（total cholesterol，TC）及低密度脂卵白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）的水平。此外，他汀类药物还可缩短甘油三酯（triglyceride，TG）和极低密度脂卵白胆固醇（very low-density lipoprotein cholesterol，VLDL-C）水平以及轻度升高高密度脂卵白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平。他汀类药物还具有改善血管内皮功能、降速动脉粥样硬化进程、抗炎和抗血栓等作用［2］。渊博患者服用他汀类药物相对安全且耐受性较好，但是部分东谈主群会出现不同严重进程的肝功能极端及他汀类药物关连肌病等不良反映。HPS2-THRIVE筹办斥逐清晰，使用同等剂量的他汀类药物，中国心血管病患者肝脏不良反映发生率较着高于欧洲患者，肝脏转氨酶升高率（>平常值上限3倍）及肌病发生率约为欧洲患者的10倍［3］。

由于他汀类药物不良反映及疗效的个体互异问题导致患者对他汀类药物处方的遵守率低于50%，从而增多了许多心血管病临床事件的发生［4］。这些互异主淌若由于个体存在他汀类药物代谢酶、转运卵白及药物靶受体等基因的多态性，通过检测关连基因携带他汀类药物个体化期骗，不仅有意于计划不良反映和调脂疗效，还能提高患者服用他汀类药的遵守性，减少临床事件发生，使患者获益［5， 6， 7， 8， 9］。但是我国药物基因检测限制尚处在发展阶段，关连指南及章程有待完善；此外部分临床医生缺少他汀类药物关连基因检测的学问，尽管临床开展了他汀类药物关连基因检测名堂，但检测后鲜有临床药师的充分叙述解读，使得他汀类药物关连基因检测的本体临床期骗未达到预期标的［6，10］。基于以上临床问题，由中国中西医结合学会历练医学专科委员会、浙江省免疫学会临床免疫会诊专科委员会及浙江省药理学会调治药物监测筹办专科委员会牵头，召集宇宙36位临床医生、历练师及药师等对他汀类药物关连基因多态性检测与临床期骗进行了筹办，并对一些瑕疵问题给出了共鸣性不雅点，酿成10条提倡，以期为临床安全、合理使用他汀类药物提供携带。

一、他汀类药物关连基因组学

他汀类药物关连基因的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）是导致药物反映个体互异的紧迫原因，对他汀类药物临床期骗产生影响的基因有溶质载体有机阴离子转运卵白眷属1B1成员（SLCO1B1）、载脂卵白E（ApoE）、ATP结合盒转运体超眷属成员（ABCB1）、细胞色素P450酶眷属、多药物转运卵白（ABCG2）等基因，其中筹办较多、凭证相对富余且对他汀类药物的不良反映和疗效影响明确的关连基因主淌若SLCO1B1及ApoE基因［5， 6，11］。用药前检测他汀类药物关连基因SNP，进而精确携带他汀类药物的个体化使用，以最大化阐扬他汀类药物疗效，减少或幸免药物不良反映的发生。

（一）SLCO1B1基因多态性与他汀类药物安全性的关连性

他汀类药物不良反映存在较大的个体互异。筹办［12］阐述，SLCO1B1基因多态性与他汀类药物的不良反映关连，SLCO1B1基因突变者服用他汀类药物可增多肌病或横纹肌溶解症的发生率。SLCO1B1基因多态性影响他汀类药物安全性与其编码的有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1）关连。OATP1B1主要发扬将血液中的他汀类药物转运至肝脏以阐扬其降脂作用［13］。SLCO1B1基因突变导致OATP1B1对他汀类药物的接收智商缩短，从而使血液中的他汀类药物无法高效转运至肝脏，最终使他汀类药物血药浓度升高，从而增多肌病的风险。过高浓度的他汀类药物作用于肌肉组织后，以致可能导致横纹肌溶解症这种危及患者人命的严重不良反映。筹办发现SLCO1B1基因多态性是服用他汀类药物发生横纹肌溶解症的寂然决定要素，SLCO1B1基因纯合突变者服用他汀类药物，发生肌毒性的风险约为未突变者的17倍［14］。

SLCO1B1基因2个位点（c.388A>G，c.521T>C）的SNP影响转运体的转运活性［15， 16， 17］，2个位点可酿成4种单倍体型：SLCO1B1*1a（388A-521T），SLCO1B1*1b（388G-521T），SLCO1B1*5（388A-521C），SLCO1B1*15（388G-521C）；*1b单倍体型的频率在东亚东谈主中约为63%，而*5和*15单倍体型复合频率在亚洲东谈主中约为10%~15%，此2种单倍体型会使OATP1B1转运功能缩短，致使他汀类药物血药浓度升高，增多不良反映风险（表1）。

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SLCO1B1基因多态性影响他汀类药物的血药浓度。SLCO1B1*5、*15单倍体型编码的OATP1B1卵白功能性缩短，引起服用他汀类药物后血药浓度升高，进而增多肝转氨酶极端、肌病以致横纹肌溶解症等不良反映的发生风险［16，18， 19， 20］（表2）。

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根据SLCO1B1基因型采选他汀类药物进行个体化调治可缩短药物不良反映的发生风险［21］。2022年临床药物基因组学实施定约（Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium，CPIC）对辛伐他汀、阿托伐他汀等他汀类药物的不良反映与SLCO1B1基因多态性的关连性凭证级别均教育至A级，CPIC指南基于基因型对SLCO1B1的表型进行了永别，并根据SLCO1B1基因表型给出了他汀类药物的用药剂量提倡［5，22］。药物基因组学学问库（Pharmacogenomics Knowledgebase，PharmGKB）［23］关于SLCO1B1基因多态性与他汀类药物不良反映的关连性的凭证级别也进行了永别，辛伐他汀、阿托伐他汀等他汀类药物的凭证级别均为1A级（表3）。

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共鸣1 初度服用他汀类药物，用药前应检测SLCO1B1基因多态性，以减少药物不良反映发生；初度服用他汀类药物未检测SLCO1B1基因多态性，若用药经过中出现肝转氨酶升高、肌病等不良反映，提倡检测SLCO1B1基因多态性分析原因。

（二）ApoE基因多态性与他汀类药物有用性的关连性

他汀类药物的有用性存在个体互异。筹办［24， 25， 26］阐述，ApoE基因多态性影响血清TC、TG水平，进而影响他汀类药物的降脂效率。他汀类药物通过影响肝细胞名义低密度脂卵白受体（low-density lipoprotein receptor，LDL-R）的抒发使其反馈性增多，使血液中TC及LDL-C拔除增多、水平缩短，ApoE行为配体与LDL-R结合，从而影响他汀类药物降脂疗效。

ApoE基因2个位点（388T>C、526C>T）的SNP影响他汀类药物的调脂疗效，2个位点可酿成3种单倍体型：ApoE2（388T-526T）、ApoE3（388T-526C）、ApoE4（388C-526C）；在东谈主群中存在6种基因型：ApoE E2/E2、E3/E3、E4/E4 3种纯合型基因型（在东谈主群中的分散分别占1%、60%和2%）及ApoE E2/E3、E2/E4、E3/E4 3种杂合型基因型（在东谈主群中的分散分别占13%、2%、22%）［27］。ApoE基因型编码的各ApoE异构体与脂卵白受体的亲和力尽头在体内的代谢速率不同，最终影响个体间的血脂水平。ApoE E2对LDL-R亲和力下落，使用他汀类药物调治时血TC和LDL-C降幅更大，降脂疗效较佳；而ApoE E4与LDL-R亲和力最高，ApoE E4佩带者血脂水平更高，服用他汀类药物往往疗效欠安或无效［28， 29］（表4）。PharmGKB对ApoE基因与部分他汀类药物有用性的关连性凭证进行等第永别，其中关连性级别较高的是阿托伐他汀为2B级［30］；现在CPIC指南暂未列出他汀类药物有用性与ApoE基因的关连性凭证等第（表5）。

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ApoE基因多态性是高脂卵白血症及动脉粥样硬化性血管病的易感基因，影响ApoE卵白与LDL-R的亲和力，从而影响肝脏调治血脂的智商［26，31］。比年多项筹办［32， 33］斥逐领导，3种ApoE单倍体组成的基因型与他汀类药物的有用性密切关连（表6）。

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共鸣2 初度服用他汀类药物，为评估他汀类药物调治效率，提倡在用药前检测ApoE基因多态性；启用他汀类药物调治后，若降脂疗效欠安，提倡检测ApoE基因多态性分析原因。

（三）SLCO1B1及ApoE基因额外变异的影响

现在临床上主要检测SLCO1B1（c.521T>C，c.388A>G）及ApoE（c.388T>C，c.526C>T）位点的SNP携带他汀类药物的个体化调治，除此之外，不摈斥SLCO1B1基因及ApoE基因的其他额外变异对他汀类药物安全性及有用性的影响。筹办发现，与SLCO1B1*1/*37比较，SLCO1B1*9与瑞舒伐他汀接收下落关连［34］；与SLCO1B1*1/*1的老年高胆固醇血症患者比较，SLCO1B1*14等位基因覆没*14或*1等位基因的患者对氟伐他汀的降脂疗效可能增强［35］。ApoE运转子区域491A/T（rs449647）多态性可调控阿托伐他汀的降脂效率［36］；ApoE基因 rs71352238位点多态性与瑞舒伐他汀的代谢能源学关连，影响患者对他汀类药物调治的反映［37］。

共鸣3 他汀类药物的个体化调治除了检测SLCO1B1及ApoE基因常见的SNP之外，在无法诠释临床疗效和不良反映的情况下，应试虑检测SLCO1B1和ApoE基因的额外变异。

（四）其他关连基因多态性与他汀类药物安全性和有用性的关连性

他汀类药物安全性、有用性的个体互异与其他关连基因的SNP也存在一定关联，其中凭证级别相对较高的基因如细胞色素P450眷属成员2C9（CYP2C9）、ABCB1、ABCG2等参与他汀类药物的代谢及代谢产物的拔除［5，38］，且有筹办清晰ABCB1单体型发生频率与肌痛呈正关连［38］。LDL-R基因参与他汀类药物药遵守源学，其C44857T位点多态性影响普伐他汀的降脂后临床转归［39］。辅酶Q2（COQ2）基因参与辅酶Q10合成通路，与他汀类药物指令肌病相关［40］。驱动卵白分子6（KIF6）与冠心病和心肌梗死风险相关［41］，但其关连性现在尚存在争议。他汀类药物的安全性及有用性可能受多个基因或基因与环境间互相作用的影响。PharmGKB对这些基因多态性与其对应的他汀类药物的关连性凭证进行等第永别（表7），尽管CYP2C9及ABCG2基因与他汀类药物安全性和有用性的关联性凭证等第在PharmGKB数据库中为1A级，但在我国东谈主群中CYP2C9、ABCG2尽头他基因的多态性对他汀类药物效应影响的筹办贵府较少，且国度卫生健康委员会颁布的《药物代谢酶与药物作用靶点技能指南》中也未对此类基因多态性与他汀类药物安全性和有用性的关连性作念明确说明，CYP2C9、ABCG2尽头他基因的多态性对他汀类药物效应影响还需进一步筹办探讨［5， 6，21］。

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共鸣4 CYP2C9、ABCG2、ABCB1等其他基因多态性与他汀类药物安全性及有用性的关连性凭证尚不充分，不提倡检测CYP2C9、ABCG2、ABCB1等基因多态性携带他汀类药物的个体化期骗。

二、他汀类药物关连基因多态性检测形状学及质料甩手

（一）他汀类药物关连基因多态性检测形状学

他汀类药物关连基因多态性检测属于定性的单核苷酸基因多态性分子检测名堂，依据国度药品监督管理局试验的《体外会诊试剂注册管理见识》条目，开展此名堂需按三类医疗器械注册。现在主流的单核苷酸基因多态性分子检测技能平台包括实时荧光PCR法、芯片杂交法、测序法等［21］。

实时荧光PCR法可用于他汀类药物关连基因多态性检测名堂，其主要上风包括灵巧度高，分型准确，操作方便快捷，所用仪器容易普及，易于扩充使用，现在国度药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）已批准多款第三类注册检测试剂。PCR-芯片杂交法用于他汀类药物关连基因多态性检测名堂的主要优点在于可同期对多个待测SNP位点进行检测，但PCR产物在洞开环境中杂交游出现气溶胶浑浊，操作复杂且操作时间较长，对技能东谈主员条目较高。PCR-胜利测序法（Sanger测序）可用于他汀类药物关连基因多态性检测名堂，其上风在于不错测较长序列，可同期检测标的位点高卑劣的基因序列，芯片杂交和测序法对试剂和仪器有特殊条目，不易普及，操作及判读复杂，配置资本相对较高。现在尚无PCR-胜利测序法的他汀类药物关连基因检测居品通过NMPA三类医疗器械注册。跟着分子会诊技能的发展，高通量、多重、低资本、自动化的技能平台逐渐兴起，给他汀类药物关连基因多态性检测的实验形状带来了新的可能。核酸质谱、液相芯片、高分辨率溶化弧线、微流控芯片等技能都是改日可能用于他汀类药物关连基因多态性检测的潜在平台。但现在这些新兴技能平台一样也靠近着初期插足资本高、技能门槛高、配置精度条目高、通量不及等挑战。不同他汀类药物关连基因多态性检测形状学优瑕玷见表8。

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共鸣5 他汀类药物关连基因多态性检测形状浩大，但各有优瑕玷，实验室应根据具体情况采选合适的检测形状；鉴于荧光定量PCR仪器的普及，首推荧光定量PCR技能。

（二）他汀类药物关连基因多态性检测的质料甩手

欧美色

根据《个体化医学检测质料保证指南（试行）》《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技能指南（试行）》《CNAS-CL02-A009 医学实验室质料和智商认同准则在分子会诊限制的期骗说明》《CNAS-GL050 医学实验室分子会诊限制认同指南》关连文献，开展他汀类药物关连基因检测名堂的实验室应制定他汀类药物关连基因检测名堂的质料甩手关节。质料甩手关节中应包含标准操作关节和针对核酸检测防浑浊的具体法子。应保留DNA的质料评价记载。

开展他汀类药物关连基因检测名堂的实验室应每年参加国度卫生健康委临床历练中心组织的与他汀类药物关连基因检测关连的质料评价名堂。

实验室应根据临床需求采选合适预期用途的性能考据有推测打算。实验室性能考据斥逐的判断标准是厂商或研发者在试剂盒或检测系统说明书中声明的性能贪图。

共鸣6 他汀类药物关连基因检测名堂应开展室内质料甩手和室间质料评价；室内质料甩手提倡使用第三方质控品，不然需进行实验室的留样再测或其他可替代的质料甩手有推测打算；室间质料评价提倡参加第三方组织的质料评价或室间比对，不然需自行组织室间比对。

三、他汀类药物个体化用药提倡

（一）基于SLCO1B1及ApoE基因多态性携带他汀类药物期骗提倡

SLCO1B1基因多态性与他汀类药物安全性存在关联性，关于SLCO1B1*5及*15单倍体型佩带者，提倡缩短他汀类药物的使用剂量。如有必要服用高强度他汀类药物，可参考基因型采选更合适的药物种类及剂量。

依据《中国血脂管理指南（2023 年）》［1］，中国东谈主群服用高强度他汀类药物可缩短LDL-C≥50%，包括阿托伐他汀40~80 mg和瑞舒伐他汀20 mg，但阿托伐他汀80 mg国内磨真金不怕火不及，需严慎使用。而中等强度他汀类药物可缩短LDL-C 25%~50%，包括阿托伐他汀10~20 mg，瑞舒伐他汀5~10 mg，氟伐他汀80 mg，洛伐他汀40 mg，匹伐他汀1~4 mg，普伐他汀40 mg，辛伐他汀20~40 mg。

2018年，好意思国腹黑协会（AHA）发布了针对西洋东谈主群不同强度的他汀类药物剂量［42］，以缩短LDC-C的水平不同而分为不同强度，其中以缩短LDL-C≥50%为高强度，包括阿托伐他汀40~80 mg和瑞舒伐他汀20~40 mg；以缩短LDL-C 30%~49%为中等强度，包括阿托伐他汀10~20 mg，瑞舒伐他汀5~10 mg，辛伐他汀20~40 mg，普伐他汀40~80 mg，洛伐他汀40~80 mg，氟伐他汀40 mg（最高80 mg），匹伐他汀1~4 mg；以缩短LDL-C<30%为低强度，包括辛伐他汀10 mg，普伐他汀10~20 mg，洛伐他汀20 mg，氟伐他汀20~40 mg。

CPIC指南［5］指出，SLCO1B1*5及*15佩带者如服用他汀类药物，高强度他汀类药物提倡采选瑞舒伐他汀20 mg以缩短肌病发生风险，如选用阿托伐他汀40 mg或80 mg则有中度或高度的肌病风险；*5及*15佩带者如服用中等强度他汀类药物，提倡采选匹伐他汀1 mg，或阿托伐他汀10~20 mg，或普伐他汀40 mg，或瑞舒伐他汀5~10 mg，辛伐他汀、氟伐他汀和洛伐他汀则会有中度或高度的肌病风险，不保举使用。

ApoE基因多态性影响患者对他汀类药物的明锐性［43， 44］，而关于不同种类的他汀类药物，其有用性与ApoE基因多态性关连性的互异未见明确报谈［11］。ApoE E2等位基因佩带者（如ApoE E2/E2、E2/E3或E3/E3等），他汀类药物降脂疗效好，不错通过服用他汀类药物获益。而ApoE E4等位基因佩带者，关于他汀调治效率不解锐，单用他汀类药物获益较少，如可耐受高强度他汀类药物调治则提倡选用阿托伐他汀40 mg，或瑞舒伐他汀20 mg进行调治，或可琢磨采选他汀类药物联用非他汀类降脂药物，如依折麦布等［1］。他汀类药物与依折麦布联结期骗，可产生精致协同作用，联结调治可使血清LDL-C在他汀类药物调治基础上再下落18%傍边，且不增多他汀类药物的不良反映。关于中等强度的他汀类药物调治胆固醇水平不达标或不耐受的患者，可琢磨中/低强度他汀类药物与非他汀类降脂药物联结调治［1］。基于SLCO1B1和ApoE基因多态性携带他汀类药物个体化使用的具体提倡见表9。

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共鸣7 SLCO1B1*5及*15单倍体型佩带者，在采选高强度及中等强度他汀类药物时，应依据基因型采选更适合的他汀类药物种类和剂量。若同期覆没ApoE E4单倍体型佩带者，提倡采选他汀类药物联用其他类降脂药，或其他降脂有推测打算，以达到更好的调治效率。

（二）基于SLCO1B1、ApoE基因多态性尽头他要素携带他汀类药物期骗提倡

他汀类药物关连基因多态性行为评估他汀类药物安全性与有用性的参考要素之一，但并非行为会诊依据。在期骗他汀类药物时，为减少或幸免不良反映的发生，应充分琢磨患者的特殊病理、生理等要素，密切关注患者是否出现肌无力或肌痛等症状，若出现此类症状，应实时监测血清肌酸激酶（creatine kinase，CK）水平，若结合监测CK呈进行性升高，应稳当琢磨减少他汀类药物剂量或暂时停药。使用他汀类药物时间应按期查验肝功能，若转氨酶水平高于3倍平常上限值，应罢手陆续使用他汀类药物［45］。

共鸣8 临床开展SLCO1B1和ApoE基因多态性检测用于评估他汀类药物调治的安全性与有用性，但在他汀类药物使用时间，仍应密切监测肌酸激酶、肝功能等实验室贪图。

他汀类药物调治反映可能与遗传、覆没用药、病理生理变化、用药遵守性差、患者基础情况、环境等多种要素空洞营用相关［46］，尤其药物的互相作用可能影响他汀类药物的药动学及药效学的变化，这些也许是临床医生容易忽略的要素，而临床药师对药物关连学问的专科掌捏可能是很好的补充，临床药师根据他汀类药物关连基因检测斥逐解读叙述，并结合患者覆没用药等其他要素出具精确的他汀类药物用药提倡。在他汀类药物使用经过中及用药后，临床药师可密切关注并随访患者使用他汀类药物的安全性及有用性，临床药师具备药物空洞专科学问的上风，可有用协助临床医生保险患者安全、合理、精确使用他汀类药物。

共鸣9 他汀类药物关连基因的检测斥逐应由专科临床药师进行解读，并根据患者的空洞要素出具个体化的用药提倡叙述；在药物使用经过中及用药后，如出现他汀类药物安全性及有用性问题，应研究专科临床药师，并由临床药师协助医生出具合理的药物调整有推测打算。

共鸣10 本共鸣关连的数据尽头循证凭证具有一定的局限性，后续将根据关连数据及循证凭证的更新，实时编削他汀类药物关连基因检测提倡及药物剂量调整提倡。

他汀类药物是主要的调脂药物，患者在服用他汀类药物时存在较大的个体互异，部分东谈主群发生不同严重进程的药物不良反映，常导致他汀类药物遵守性较差以致停药，进而导致关连爱血做事件及逝世率的增多，因此关于使用他汀类药物的患者来说进行个体化调治管理尤为紧迫，即以他汀类药物关连基因多态性为基础来携带患者的个体化调治，进而计划他汀类药物调治的安全性及有用性，并为患者制定最适合的个性化调治有推测打算。

患者接纳他汀类药物调治前或在调治经过中如出现他汀类药物关连的不良反映，历练师和临床药师依据分子生物学技能及药物专科学问对他汀类药物关连的SLCO1B1及ApoE基因多态性进行检测和叙述解读，临床医生根据患者的基因型制定个性化调治有推测打算，以缩短他汀类药物不良反映风险，提高药物疗效。

握管东谈主：陶志华（浙江大学医学院从属第二病院历练科），杨明东（浙江大学医学院从属第二病院药学部），段秀枝（浙江大学医学院从属第二病院历练科）

大众组成员（按姓氏汉语拼音排序）：曹永彤（中日友好病院历练科），程伟（重庆医科大学从属第一病院临床分子医学检测中心），戴海斌（浙江大学医学院从属第二病院药学部），范国荣（上海交通大学医学院从属第一东谈主民病院临床药学科），高春芳（上海中医药大学从属岳阳中西医结合病院临床历练实验医学中心），郭宁（西安交通大学第一从属病院心血管内科），郭玮（复旦大学从属中山病院历练科），孔祥清（南京医科大学第一从属病院心血管内科），李启欣（佛山市第一东谈主民病院历练科），李永伟（河南省中病院历练科），李永哲（北京协和病院历练科），刘健（北京大学东谈主民病院心血管内科），卢志明（山东第一医科大学从属省立病院医学历练部），乔辉（郑州市第七东谈主民病院历练科），戎建荣（山西白求恩病院历练科），沈爱宗［中国科学技能大学从属第一病院（安徽省立病院）药学部］，陶志华（浙江大学医学院从属第二病院历练科），汪芳（北心血管内科），汪俊军（东部战区总病院历练科），王建安（浙江大学医学院从属第二病院心血管内科），王伟（浙江省立同德病院历练科），王贤军（浙江大学医学院从属杭州市第一东谈主民病院历练科），谢小兵（湖南中医药大学第一从属病院医学历练与病理中心），徐亚伟（上海第十东谈主民病院心血管内科），徐元宏（安徽医科大学第一从属病院历练科），杨滨（福建医科大学从属第一病院历练科），杨杰孚（北心血管内科），杨曦明（北京中医药大学东直门病院历练科），尹彤（中国东谈主民清闲军总病院第二医学中心），袁慧（都门医科大学从属北京安贞病院历练科），张国军（都门医科大学从属北京天坛病院实验会诊中心），曾和松（华中科技大学同济医学院从属同济病院心血管内科），张义（山东大学都鲁病院历练医学中心），赵友云（湖北省中病院历练科）

参考文献（略）

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