乱伦 2025年首篇！四川大学互助最新Nature

肝细胞癌（HCC）发祥于分化的肝细胞在被病毒或代谢功能贬抑研讨的脂肪性肝炎（MASH）挫伤的肝脏中进行代偿性增殖。在加多HCC风险的同期，MASH触发p53依赖性肝细胞软弱，这与养分富饶指点的DNA断裂一样。这种扼制反映是怎么被绕过以允许致癌突变并使HCC进化的乱伦，这在往时是不了了的。

2025年1月1日，四川大学Gu Li、Zhu Yahui及加州大学圣地亚哥分校Michael Karin共同通信在Nature在线发表题为“FBP1 controls liver cancer evolution from senescent MASH hepatocytes”的盘问论文，该盘问发现糖异生酶果糖-1，6-二磷酸酶1 （FBP1）是p53的靶标，在软弱样MASH肝细胞中升高，但在大大宗东谈主类HCC中通过超甲基化和卵白酶体降解扼制。

FBP1领先在代谢应激的癌前疾病研讨肝细胞和HCC祖细胞中下落，与AKT和NRF2的致瘤活性一样。通过加快FBP1和p53的降解，AKT和NRF2增强了先前软弱的HCC祖细胞的增殖和代谢活性。逆转软弱和复古增殖的NRF2-FBP1-AKT-p53代谢开关在小鼠和东谈主类中起作用，也促进了DNA挫伤指点的体细胞突变的鸠合，这是MASH向HCC进展所必需的。

基因毒性应激和RAS癌卵白触发肿瘤扼制性复制性软弱，强制细胞周期退出，以减少进一步的DNA挫伤、端粒侵蚀和肿瘤发生。然而，软弱也通过软弱研讨分泌表型（SASP）加快软弱研讨病理和促进肿瘤发生。软弱细胞高度抒发细胞周期扼制剂，如p16INK4a和p21CIP1，去除它们不错减慢软弱研讨的变性。诚然分化的肝细胞很少分辩，但它们通过与胰岛素抵御和代谢功能贬抑研讨的脂肪变性肝病（MASLD）研讨的养分不良研讨的代谢应激触发的不解确机制参预软弱样景况。晚期MASLD/MASH的界说是肝挫伤、炎症、纤维化和HCC风险升高。

在促进MASH的同期，软弱不错扼制肿瘤的发生。尽管软弱样癌前肝细胞可能受到免疫监视，但MASH与免疫扼制和肖似小鼠HCC祖细胞（HcPCs）的疾病研讨肝细胞（daHeps）的鸠合联系。这些相背的后果建议了一个繁难的问题，即MASH如安在激发复制性软弱的同期加多HCC风险。为了管制这个问题，盘问东谈主员细目了一个专有的、以FBP1为中心的信号传导和代谢开关，该开关不错逆转软弱并使MASH-HCC进展。

FBP1或p53缺结怨AKT激活导致NRASG12V肿瘤发生（图源自Nature）

FBP1终局糖异生，扼制HCC。胚系FBP1艰辛归并葡萄糖褫夺可激发低血糖、乳酸性酸中毒、肝肿大、肝纤维化、肝挫伤和高脂血症。尽管有饮食管制，FBP1艰辛的年青东谈主仍发扬出MASLD的迹象。这是否会导致HCC尚不了了。在FBP1残障小鼠中，盘问东谈主员发现饥饿指点的低血糖是由糖异生挫伤和糖原艰辛引起的，而MASLD体征是由AKT过度激活引起的。与酶活性无关，FBP1巩固地与AKT和醛缩酶B （ALDOB）纠合，并招募卵白磷酸酶2A催化亚基（PP2AC）来扼制AKT的活化。

著作时势图（图源自Nature）

FBP1介导的肿瘤扼制不错通过糖酵解减少、HIF-1扼制和肝星状细胞SASP扼制来讲明注解。基于在肝细胞特异性激活NRF2（一种扼制软弱和促进肝癌发生的代谢终局转录因子）的小鼠中发现的AKT依赖性肝大，该盘问检测了FBP1-NRF2的相互作用过甚在东谈主类HCC中FBP1下调中的作用。该盘问发现了一个开关样的自动疗养麇集，其中饮食引起的DNA挫伤细胞自主指点p53和FBP1来加强肝细胞软弱，况兼在代谢应激的HCC祖细胞中NRF2和AKT激活后，该麇集被逆转。

欧美性

参考音信：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-08317-9